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CoV2-ACE2

Mise en place d'une plateforme de recherche de ligands interférant avec l'interaction entre la protéine de Spicule (Protéine S) du SARS-CoV-2 et l'enzyme de conversion à l'angiotensine ACE2



Résumé


La pandémie virale actuelle causée par le betacoronavirus SARS-CoV-2 a entrainé une réponse rapide de la part de la communauté scientifique et médicale. Il a ainsi pu être montré que le SARS-CoV-2 était apparenté au virus SARS-CoV-1 apparu en 2003 et qu'il partageait un certain nombre de ses caractéristiques. L'une d'entre elles est le mécanisme d'entrée du virus dans les cellules (cellules du poumon et de la fosse nasale) : il repose sur l'interaction très forte entre la protéine S (Spike) située à la surface du virus et la protéine membranaire ACE2. Cette interaction plus forte avec SARS-CoV-2 qu'avec SARS-CoV-1 est l'une des caractéristiques importantes exprimée par le nouveau virus. La caractérisation de cette interaction peut se faire avec les méthodes SPR (Surface Plasmon Resonance) et l'utilisation de cette méthodologie devrait ainsi nous permettre d'identifier des ligands perturbateurs de cette interaction et pouvant constituer des molécules thérapeutiques.


Le SARS-CoV-2, l'agent viral responsable de la pandémie actuelle, est le troisième coronavirus à franchir la barrière inter-espèces depuis le début du 21ème siècle et à déclencher des pneumonies mortelles et très contagieuses. La recherche effectuée depuis les années 2002 sur le premier agent viral Sars-CoV-1 avait déjà permis d'identifier un certain nombre d'éléments importants concernant les voies d'entrée du virus dans la cellule et notamment la mise en évidence de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) présentes notamment dans les cellules du poumon et des fosses nasales comme cible principale du virus.

Les travaux très récents sur le SARS-CoV-2 ont permis de montrer que la même enzyme était impliquée dans le processus d'entrée du SARS-CoV-2 ; le partenaire viral de l'interaction est la protéine de spicule (protéine S) virale qui est positionnée à la surface de la particule virale et lui donne son aspect couronnée. Il a été constaté que le domaine d'interaction de la protéine Spike avec ACE2, le domaine RBD (Receptor Binding Domain) est assez différent entre les deux virus, une évolution du virus principalement basée sur des phénomènes de recombinaison génétique est hautement probable. L'étude des affinités entre le domaine RBD de la protéine S et la protéine ACE2 est essentielle pour mieux comprendre le rôle des différents acides aminés de la surface d'interaction dans le processus d'association des deux protéines. Elle peut également constituer une méthode efficace pour identifier des ligands capables de perturber significativement ce type d'interaction. La quantification des paramètres impliqués dans les interactions nécessite l'utilisation des méthodes de Surface Plasmon Resonance imaging (SPRi), qui sont les seules capables de mesurer correctement les affinités très élevées impliquées dans cette interaction Plusieurs stratégies d'interférence des interactions seront suivies, elles se baseront en fait sur des voies de recherche déjà initiées avec le SARS-CoV-1. La première utilisera des ligands peptidiques et elle constitue une approche déjà expérimentée sur l'interaction SARS-CoV-ACE2 avec des résultats très prometteurs. La seconde est fondée sur l'emploi de ligands dérivés de l'émodine (anthraquinone) qui seront obtenus par synthèse chimique dans l'équipe du Prof. J. Xie ; les modifications de ces ligands seront guidées par les méthodes de modélisation moléculaire que nous maîtrisons dans l'équipe.


Contacts


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